Revisión sistemática y metaanálisis de prazosina para tratar el trastorno de estrés postraumático

El trastorno de estrés postraumático (TEPT) produce trastornos del sueño que generan una importante discapacidad. La prazosina, un antagonista de los receptores adrenérgicos α1, bloquea la actividad noradrenérgica en el sistema nervioso central en áreas relacionadas con síntomas de hiperactivación del TEPT, tales como la irritabilidad, los trastornos del sueño, el aumento del procesamiento cognitivo y la respuesta al miedo, así como la liberación de cortisol asociada con estos. Por ello, ha mostrado beneficios al reducir las pesadillas derivadas del trauma y mejorar el sueño en pacientes con TEPT.

Revisiones y metaanálisis previos de ensayos clínicos que compararon prazosina versus placebo para tratar el TEPT, habían reportado un beneficio significativo. Sin embargo, el más reciente ensayo clínico sobre el tema, publicado en 2018 por Raskind, no encontró diferencias sobre las pesadillas y la calidad del sueño entre la prazosina y el placebo.

Por ello, se realizó otro metaanálisis con el fin de explorar esta nueva evidencia en relación con los estudios previos. Se hicieron búsquedas en MEDLINE (PubMed), Web of Science, EMBASE, CINAHL y en el Registro Central de Ensayos Controlados de Cochrane (CENTRAL). Se incluyeron ensayos clínicos con asignación aleatoria a tratamiento con prazosina o grupo control, con participantes mayores de 18 años con TEPT de acuerdo con el DSM-III, DSM-III-R, DSM-IV o DSM-V y con mediciones pretratamiento y postratamiento de sus síntomas de TEPT. Se utilizó la Cochrane Collaboration Risk of Bias Tool para evaluar la calidad de cada estudio. Se conjuntaron datos como autores, año, país, diseño de los estudios, así como tamaño de muestra, datos demográficos de los participantes, presión arterial basal, tiempo de seguimiento, dosis y medidas de resultados basales y de seguimiento. La gravedad de TEPT se evaluó mediante la escala de TEPT administrada por el clínico (CAPS) o la lista de verificación de TEPT, versión civil (PCL-C); la calidad del sueño y pesadillas se evaluaron mediante el índice de calidad del sueño de Pittsburgh (PSQI), el reactivo 13 de la CAPS y diarios de sueño.

Se calculó la diferencia de medias estandarizada (DME) de Hedges, con un intervalo de confianza (IC) del 95%, para cada estudio, comparando los resultados de gravedad general del TEPT, pesadillas y calidad del sueño. También se aplicó metaanálisis del efecto placebo con y sin la inclusión del ensayo de Raskind (que incluyó a los 271 participantes que completaron 10 semanas en el estudio), calculando los valores DME basal y el seguimiento solo para el brazo placebo, utilizando modelos de efectos aleatorios.

Para el metaanálisis se realizaron dos estudios cruzados y cuatro ensayos clínicos controlados aleatorizados con un grupo de participantes con edad media de 30 a 56 años, con un tiempo medio de seguimiento de 7 a 20 semanas y con la administración de una dosis de prazosina entre 8.9 y 15.6 mg por día; la mayoría de los participantes eran hombres, veteranos o militares en servicio activo.

En los seis estudios, comparado con el placebo, el tratamiento con prazosina resultó en una disminución significativa de los síntomas generales de TEPT (DME = 0.31; IC 95%: -0.62, -0.01), en la reducción de las pesadillas (DME = 0.75; IC 95%: -1.24, -0.27) y en una mejoría de la calidad del sueño (DME = 0.57; IC 95%: -0.02 -0.13). El análisis de los cuatro estudios aleatorizados mostró efectos similares. Hubo heterogeneidad significativa para los efectos en las pesadillas (I² : 74.8%, p = 0.001) y la calidad del sueño (I² : 70.5%, p = 0.005), pero no para el TEPT general (I² : 44.2%, p = 0.111). El metaanálisis para el efecto placebo en las pesadillas mostró que los pacientes tratados con placebo tuvieron una mejoría significativa entre el inicio y el seguimiento (DME combinada de 0.40; IC 95%: 0.10-0.70), incluso con la exclusión del estudio de Raskind. Con respecto al sesgo de publicación, ni las pruebas de Egger ni la prueba de Begg detectaron sesgos de informe significativos para el TEPT general, las pesadillas y los resultados en la calidad del sueño.

Así, en este metaanálisis se observó que la prazosina produjo mejoras significativas en la gravedad general del TEPT, las pesadillas y la calidad del sueño en comparación con el placebo, aún con la inclusión del ensayo de Raskind, y en concordancia con metaanálisis previos. En el estudio de Raskind, los participantes tratados con prazosina tuvieron en realidad efectos positivos, pero el efecto mayor obtenido con el placebo minimizó las diferencias entre ellos, sobre todo en la evaluación de las pesadillas. Es posible que las características clínicas y condiciones de tratamiento de la población incluida en el mismo hayan atenuado la diferencia real entre la prazosina y el placebo. Tampoco se pudo determinar la comorbilidad de las distintas muestras, lo que pudiera contribuir a las diferencias en los resultados reportados.

Dentro de las limitaciones de este metaanálisis, se debe considerar que el número de estudios incluidos es reducido, que la mayoría de ellos fueron realizados por o en colaboración con un solo investigador y que la gran heterogeneidad en las estimaciones de efecto del resultado no pudo explicarse por las diferencias en la edad media, distribución por género, dosis media de prazosina o duración del seguimiento.

Se puede concluir que los resultados negativos del ensayo Raskind no anularían el efecto favorable de la prazosina, pues el análisis colectivo demuestra un beneficio moderado en comparación con el placebo. Se requieren más estudios para identificar las poblaciones y los contextos más adecuados para el uso de prazosina que, dadas las limitadas opciones farmacológicas con las que se cuenta para el tratamiento de TEPT, debe ser considerado un recurso útil en el abordaje clínico de este padecimiento.